欄目導(dǎo)航
關(guān)于建立適合我國的醫(yī)療器械生物學(xué)評價體系的思考
相關(guān)背景
良好的生物相容性是醫(yī)療器械臨床安全有效應(yīng)用的先決條件。對醫(yī)療器械進(jìn)行生物學(xué)評價,確定因器械材料與人體接觸而引起潛在毒性和不良生物學(xué)反應(yīng)的風(fēng)險水平,是對醫(yī)療器械整體進(jìn)行受益-風(fēng)險評估的基礎(chǔ)。生物相容性評價研究是醫(yī)療器械(尤其是無源醫(yī)療器械)產(chǎn)品研發(fā)和注冊技術(shù)審評中產(chǎn)品安全、有效性評價的重要因素。自2014年以來,隨著醫(yī)療器械注冊相關(guān)法規(guī)的變革,醫(yī)療器械生物相容性評價的工作模式也隨之轉(zhuǎn)變,相關(guān)注冊申報資料由原注冊檢測的部分轉(zhuǎn)變?yōu)樘峤辉敿?xì)的生物學(xué)評價研究報告,大提高了審評的充分性和科學(xué)性,并且在接受GLP實(shí)驗室出具的生物學(xué)試驗報告上保持了與國際的接軌。但是,隨著醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的迅速發(fā)展和不斷創(chuàng)新,傳統(tǒng)的生物學(xué)評價方式仍存在很多問題,即使是先進(jìn)和地區(qū)也尚未解決。本文闡述了我國醫(yī)療器械生物相容性評價的現(xiàn)狀與存在的問題、國際生物學(xué)評價要求與發(fā)展趨勢,以及關(guān)于建立適合我國的生物學(xué)評價體系的建議,并對未來建立現(xiàn)代化的生物學(xué)評價體系進(jìn)行些思考。
、我國生物學(xué)評價現(xiàn)狀與存在問題
()基于風(fēng)險評定的理念在部分企業(yè)中仍未形成
生物學(xué)評價不是試驗的集合,也不是簡單的合格與否,生物學(xué)評價是貫穿于整個研發(fā)過程的,而不是等產(chǎn)品定型后再進(jìn)行考慮。自上世紀(jì)90年代GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)(等同轉(zhuǎn)化ISO 10993系列國際標(biāo)準(zhǔn))執(zhí)行以來,我國醫(yī)療器械的生物學(xué)評價基本是以依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行試驗的方式進(jìn)行。由于國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)大都沒有生物學(xué)試驗的能力,往往是生產(chǎn)出終產(chǎn)品,才開始考慮生物學(xué)評價的問題。因此,對于很多生產(chǎn)企業(yè)來說,并沒有形成基于風(fēng)險評定的生物學(xué)評價理念,生物學(xué)評價亦未被真正納入到風(fēng)險管理過程中。
(二)生物學(xué)評價仍較為依賴于試驗
生物學(xué)檢測雖是生物學(xué)評價的種方式,但并非唯方式。通過物理化學(xué)表征及毒理學(xué)評價、臨床應(yīng)用史等已有信息也可以對醫(yī)療器械生物學(xué)風(fēng)險進(jìn)行評估。雖然生物學(xué)“評價”的概念由來已久,但在操作層面少有企業(yè)這么做,主要原因是企業(yè)不知如何科學(xué)運(yùn)用物理化學(xué)表征、可瀝濾物毒理學(xué)分析、臨床應(yīng)用史等已有信息進(jìn)行生物學(xué)評價,另外國內(nèi)檢測機(jī)構(gòu)可瀝濾物定性定量分析、毒理學(xué)評價仍處于初步探索階段、開展較少,而委托國外檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行相關(guān)分析則成本較高。因此,目前無論創(chuàng)新器械還是成熟器械,生物相容性評價仍習(xí)慣于參照標(biāo)準(zhǔn)選擇項目并進(jìn)行測試,不僅昂貴、費(fèi)時,浪費(fèi)了大量的動物資源,而且這種不經(jīng)風(fēng)險分析進(jìn)行的無差別測試,增加了企業(yè)的經(jīng)濟(jì)成本,尤其是時間成本。
(三)國際標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化相對滯后
我國生物學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)由ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)等同轉(zhuǎn)化而來。由于標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)化從立項到發(fā)布實(shí)施有個相當(dāng)長的周期,導(dǎo)致我國的標(biāo)準(zhǔn)更新與國際標(biāo)準(zhǔn)相比總存在滯后的狀態(tài)。
(四)傳統(tǒng)生物學(xué)評價方式存在局限性
隨著創(chuàng)新醫(yī)療器械不斷涌現(xiàn),現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中的常規(guī)生物學(xué)試驗方法已不能充分滿足對新材料、新技術(shù)、新工藝的創(chuàng)新產(chǎn)品進(jìn)行全面、科學(xué)生物學(xué)評價的需求。尤其是對于持久植入性醫(yī)療器械,以及由具有組織誘導(dǎo)性生物材料制成的醫(yī)療器械,其潛在的生物安全風(fēng)險(如慢性毒性、致癌性、生殖毒性)需要得到更充分的評估。例如,大樣本量的上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示,粗毛面乳房植入體與間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)具有定相關(guān)性,而該產(chǎn)品在上市前已經(jīng)過全套生物相容性試驗的評價,包括慢性毒性試驗、致癌性試驗等,并未提示相關(guān)生物學(xué)風(fēng)險,說明傳統(tǒng)的方法在評價小概率的長期潛在風(fēng)險上具有定局限性。
(五)生物學(xué)試驗報告需進(jìn)步規(guī)范
雖然國內(nèi)外各生物學(xué)試驗機(jī)構(gòu)均遵循ISO 10993或GB/T 16886進(jìn)行試驗,但不同的試驗機(jī)構(gòu)對于標(biāo)準(zhǔn)文本細(xì)節(jié)的理解存在不致的情況,尤其是針對不同產(chǎn)品如何進(jìn)行樣品制備、劑量選擇、對照設(shè)置等,標(biāo)準(zhǔn)中僅有大體原則,對于具體的操作缺乏指導(dǎo),客觀上需要有技術(shù)指南性文件對問題進(jìn)行細(xì)化規(guī)范。另外由于各試驗機(jī)構(gòu)的管理不同,所出具的試驗報告內(nèi)容格式各異,關(guān)于報告的內(nèi)容、格式等需制訂相應(yīng)的規(guī)范。
二、國際生物學(xué)評價要求與發(fā)展趨勢
美國FDA于2016年發(fā)布了新的關(guān)于如何使用ISO 10993的指導(dǎo)原則,作為行業(yè)和FDA工作人員關(guān)于醫(yī)療器械生物相容性評價的指南性文件,以代替1995年制訂的版本(G95-1)。該指導(dǎo)原則中納入了些新的內(nèi)容,包括如何使用基于風(fēng)險分析的方法來確定是否需要生物學(xué)試驗,以及關(guān)于化學(xué)表征的建議,關(guān)于亞微米或納米材料、原位聚合材料和可吸收材料生物學(xué)評價的特殊考慮等。
2017年FDA CDRH 把“醫(yī)療器械生物相容性和生物風(fēng)險評估的現(xiàn)代化”列為“監(jiān)管科學(xué)十大先項目”的第二項,旨在進(jìn)步研究通過化學(xué)表征、計算機(jī)建模、風(fēng)險評估獲取綜合性證據(jù),使醫(yī)療器械生物相容性相關(guān)監(jiān)管更加科學(xué)化,降低醫(yī)療成本,使患者受益。
與FDA指南文件類似,新發(fā)布ISO 10993.1-2018標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)步強(qiáng)調(diào)全面利用“物理/化學(xué)信息”“臨床應(yīng)用史”等已有信息進(jìn)行生物學(xué)風(fēng)險評估的要求,評價終點(diǎn)項目要求也整體向FDA靠近,如對持久植入性器械均增加“慢性毒性”“致癌性”等生物學(xué)評價項目要求。這就意味著,醫(yī)療器械生物學(xué)評價的監(jiān)管力度全面提高,對于醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)來說是個不小的挑戰(zhàn)。
三、關(guān)于建立適合我國的生物學(xué)評價體系的建議
根據(jù)我國醫(yī)療器械生物學(xué)評價現(xiàn)狀與存在的問題,以及國際生物學(xué)評價發(fā)展趨勢,建議建立適合我國的生物學(xué)評價體系,從而促進(jìn)我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。
()建立醫(yī)療器械生物學(xué)評價指導(dǎo)原則體系
為使得行業(yè)對標(biāo)準(zhǔn)的理解和使用、對試驗設(shè)計細(xì)節(jié)的把握、對試驗報告的規(guī)范、以及對如何做真正意義的評價、減少對試驗的依賴性達(dá)成共識,筆者認(rèn)為有必要對以上問題進(jìn)行深入研究,研究制訂適合我國的醫(yī)療器械生物學(xué)評價指導(dǎo)原則體系, 切實(shí)推進(jìn)我國生物學(xué)評價發(fā)展水平。
指導(dǎo)原則的制訂需考慮我國醫(yī)療器械生物學(xué)評價現(xiàn)狀,具有可操作性。另外,所制訂的生物學(xué)評價指導(dǎo)原則應(yīng)具有定前瞻性,不局限于現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn),并實(shí)時更新,以滿足對可降解材料、納米材料、藥械組合產(chǎn)品等創(chuàng)新醫(yī)療器械生物學(xué)評價的需求。
指導(dǎo)原則的內(nèi)容包括研究確定如何切實(shí)貫徹風(fēng)險評定的理念,如何開展充分的、有針對性的化學(xué)表征和物理表征,如何開展邏輯上嚴(yán)密的毒理學(xué)評價,如何開展規(guī)范的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)檢索、篩選和利用等,如何規(guī)范地出具生物學(xué)評價報告、試驗報告,如何判斷原材料及其供應(yīng)商的變化或生產(chǎn)工藝的變化是否帶來的新增生物學(xué)風(fēng)險,以及生物學(xué)試驗中的常見共性問題及其審評要求等。
目前《醫(yī)療器械生物學(xué)評價指導(dǎo)原則第部分總則》已制訂完成待發(fā)布;該部分指導(dǎo)原則明確了生物學(xué)評價的基本原則及要求,就如何在風(fēng)險管理過程中開展生物學(xué)評價給申請人以基本的指導(dǎo)。后續(xù)將逐步制訂更具體的系列指導(dǎo)原則。其中,指導(dǎo)原則“第二部分生物學(xué)試驗”正在制訂中,以期通過對生物學(xué)試驗注意事項進(jìn)行全面的闡述、對特殊生物學(xué)試驗問題尋求科學(xué)的共識等,提高行業(yè)生物學(xué)評價水平及注冊申報資料質(zhì)量。
(二)建立系統(tǒng)化的生物學(xué)評價數(shù)據(jù)庫
利用醫(yī)療器械主文檔登記制度等途徑收集生物學(xué)評價數(shù)據(jù),包括生物學(xué)試驗數(shù)據(jù)、化學(xué)表征數(shù)據(jù)、物理表征數(shù)據(jù)、臨床中與生物相容性相關(guān)的不良反應(yīng)等,按材料類別進(jìn)行歸類,可進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和比較,為企業(yè)研發(fā)和技術(shù)審評提供評價依據(jù)。未來甚至可考慮建立企業(yè)間的安全性評價數(shù)據(jù)共享機(jī)制和平臺,進(jìn)步推動醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。
(三)大力發(fā)展監(jiān)管科學(xué),建立現(xiàn)代化的生物學(xué)評價體系
研究建立現(xiàn)代化的生物相容性和生物學(xué)風(fēng)險評價體系是醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)的重要組成部分,考慮可以包括但不限于以下幾個方面:
1. 研究基于理化表征、計算機(jī)建模和新興風(fēng)險評估工具的評價醫(yī)療器械在真實(shí)生物相容性和生物學(xué)風(fēng)險的方法。
2. 研究影響典型植介入生物材料長期生物相容性的關(guān)鍵因素和機(jī)理及其評價方法。
3. 研究區(qū)別于以往惰性材料的,具有組織誘導(dǎo)性生物材料的生物學(xué)評價方法。
4. 研究有利于在產(chǎn)品生命周期早期發(fā)現(xiàn)和減輕其潛在生物相容性危害的,具有高度靈敏性、特異性的生物相容性測試方法,結(jié)合體外試驗和短期體內(nèi)試驗來評價植入器械長期生物相容性、生物安全性和有效性的新方法。
5. 研究可替代體內(nèi)動物試驗的體外生物學(xué)替代試驗新方法。
6. 研究與臨床生物學(xué)反應(yīng)相關(guān)的生物標(biāo)記物,通過生物學(xué)標(biāo)記物可在分子水平觀察和預(yù)測持久接觸器械的生物相容性。
7. 探索永久植入器械取出物分析數(shù)據(jù)登記平臺的搭建,建立永久植入器械真實(shí)生物相容性數(shù)據(jù)信息與生物學(xué)評價的聯(lián)系。
四、總結(jié)
綜合利用各種已有信息與選擇補(bǔ)充試驗相結(jié)合的方式提供產(chǎn)品生物學(xué)風(fēng)險可接受的證據(jù)、減少不必要的生物學(xué)試驗避免人力物力與動物資源的浪費(fèi),已成為必然趨勢及各監(jiān)管機(jī)構(gòu)的共識。聚多方合力建立適合我國的醫(yī)療器械生物相容性評價體系,科學(xué)進(jìn)行醫(yī)療器械生物學(xué)受益-風(fēng)險評估,不僅可以為企業(yè)減少經(jīng)濟(jì)成本和時間成本上的負(fù)擔(dān),促進(jìn)我國醫(yī)療器械產(chǎn)品的研發(fā)及轉(zhuǎn)化,同時也必將減少患者的醫(yī)療成本,并使患者可以更快地獲得更安全的醫(yī)療器械。